破解从受精卵到完整人形的奇妙过程，一直是无数科学家努力的方向。了解生命奥秘，治疗不孕不育，都得用上解谜过程中获得的知识，比如近些年来的“人造精子”、“孤雌/孤雄生殖”等等[1-2]。而近期在《自然》上，日本九州大学的科学家们，又把“人造卵细胞”的课题向前推进了一步：对卵母细胞基因调控网络进行的研究发现，只需要激活 8 个关键的转录因子，就能使小鼠干细胞转化为卵母细胞样细胞！

　　这些卵母细胞样细胞虽然还不能进行卵子形成过程中必要的减数分裂，但已经具备受精、分裂和发育到 8 细胞阶段的能力[3]。对于了解仍然神秘的卵母细胞，乃至今后“人造卵细胞”的目标，本次发现都有着重要的意义。

　　首先介绍点背景知识好啦：卵母细胞是女性原始生殖细胞转化到成熟卵子中，必须经过的一个重要步骤，初级卵母细胞在胚胎早期就完成增殖和发育，但真正完全成熟要到女性青春期之后，也就是每月排出的卵子了。

　　图简陋了点儿（图片来源：维基百科）

　　而“卵子”这个称呼，其实指的是输卵管中处于第二次减数分裂中期的次级卵母细胞（第二次分裂在受精后完成）。但对于卵母细胞到卵子过程中的体积增大、减数分裂如何受基因调控，过往科学界还知之甚少。

　　卵母细胞的液状细胞质，同样是生殖医学的宝贵资源，比如“多利羊”的诞生，就使用了去核卵母细胞+移植的体细胞核。但不管是科研使用还是治疗消耗，靠“捐卵”可完全不够用的，如果能通过实验室培养就再好不过了。

　　在本次研究中，九州大学团队首先将小鼠胚胎干细胞诱导分化为原始生殖细胞（PGC）样细胞，然后让这些细胞重现小鼠胚胎发育期中的生殖细胞分化，也就是卵子发生（Oogenesis）的过程，记录过程中的转录因子表达动态改变。

　　初步找到 27 个可能与原始卵泡向初级卵泡转变过程（PPT）有关的转录因子后，研究团队又采用逐个敲除的方式，最终筛选出了 8 个最为关键的基因，包括 Figla， Sohlh1， Lhx8， Nobox， Stat3， Tbpl2， Dynll1 和 Sub1，将它们合称为 PPT8。

　　如果敲除掉这 8 个基因，那么卵母细胞就会停滞在 PPT 过程前后，无法继续原有的发育进程，而且这些基因还会相互影响表达。而单独让这 8 个基因过表达，并加入 Shield1 配体增强稳定性，就能诱导小鼠胚胎干细胞转变为卵母细胞样细胞。

　　这 8 个基因还能形成调控网络，就像寝室群……

　　用论文第一作者浜崎伸彦的话说，“我一开始都不敢相信，只导入这么几个转录因子，就能让小鼠胚胎干细胞这么快地发生变化，这确实很惊人”。研究团队将这些诱导产生的细胞，命名为“直接诱导的卵母细胞样细胞”（DIOLs）。

　　DIOLs 虽然没有经历减数分裂，染色体数量是正常卵母细胞的一倍，但在与卵巢内体细胞共同培养时，能够形成次级卵泡结构，且 DIOLs 仍然具备受精和分裂的能力，少数细胞能够在受精后发育到 4 细胞、8 细胞阶段。

　　所谓 4 细胞、8 细胞阶段，指的是受精卵初始分裂和发育中的细胞数

　　虽然研究还没能完整借助 PPT8，完整重现卵子发生的全过程，这些 DIOLs 可能也无法长期使用，但能够用这种方法获取卵母细胞质，用于线粒体替代疗法，从而让一些遗传病不再遗传，就是非常不错的进展了。

　　研究的通讯作者，九州大学教授林克彦表示，“卵母细胞仍然是最神秘的细胞类型之一，我们相信这项技术可以加速卵母细胞的基础生物学研究，虽然人类的相关生理过程比小鼠更复杂，但初步结果已经让人振奋了。”

　　实验室里多一点进步，生殖医学中心也许就能多给许多人带来希望。什么，有人问这对同性产子会不会有影响？奇点糕没看过那种文章，不知道是说什么

　　参考文献：

　　1. Zhou Q， Wang M， Yuan Y， et al。 Complete meiosis from embryonic stem cell-derived germ cells in vitro[J]。 Cell Stem Cell， 2016， 18（3）： 330-340。

　　2. Li Z K， Wang L Y， Wang L B， et al。 Generation of bimaternal and bipaternal mice from hypomethylated haploid ESCs with imprinting region deletions[J]。 Cell Stem Cell， 2018， 23（5）： 665-676。 e4。

　　3. Hamazaki N， Kyogoku H， Araki H， et al。 Reconstitution of the oocyte transcriptional network with transcription factors[J]。 Nature， 2020。

　　头图来源：Pixabay

　　本文作者谭硕